samedi 30 mars 2013

Mutation

I-Différents types de mutations
On distingue deux types de mutations: les mutations simples qui ont une faible
probabilité de survenue (au plus 10-5), et les mutations survenant sur des séquences
instables formées par la répétition successive d’un motif de quelques nucléotides.
L’instabilité est directement liée au nombre de triplets et à l’homogénéité de la répétition
(l’interruption des répétitions par une variation de séquence stabilise le domaine).
A-Mutations simples
95% des mutations sont des mutations ponctuelles (variations de séquence d’une
ou de quelques bases par remplacement d’une base par une autre, petite délétion ou
insertion) et seulement 5% sont des lésions de grande taille (délétions et insertions
importantes, inversions). La proportion de mutations limitées à quelques bases et de
remaniement important varient selon les gènes: des délétions d’au moins un exon
représentent 2/3 des mutations de la dystrophine; la moitié des hémophilies A sont

expliquées par l’inversion d’une partie du gène du facteur VIII hérité du père de la
première conductrice. Chaque gène a un profil de mutation particulier.
Les mutations ponctuelles peuvent être divisées en deux catégories: le
remplacement d’une base par une autre et les petites insertions et délétions.
1-Remplacement d’une base
On distingue les transitions (remplacement d’une base purique par une autre base
purique ou d’une base pyrimidique par une autre base pyrimidique) et les transversions
(remplacement d’une base purique par une base pyrimidique ou l’inverse). Les
transitions sont deux fois plus fréquentes que les transversions.
Nomenclature: (1) au niveau de la séquence d’ADN, le remplacement d’une
adénine par une guanine en position 1555 d’une séquence est une transition notée
A1555G.
Nomenclature: (2) En règle générale cependant, une mutation qui conduit à un
changement simple d’acide aminé dans une protéine (par exemple remplacement d’une
cystéine par une tyrosine en position 282) est désignée par la modification engendrée sur
la protéine (par exemple C282Y) de préférence à la modification de la séquence: ainsi le
terme G551D sera préféré à G1784A pour désigner la même mutation.
Parmi les transitions, celles qui concernent la séquence CG vers TG ou CA
représentent environ 40% de toutes les mutations ponctuelles. Le dinucleotide CpG est
donc un point chaud de mutation. Les cytosines sont susceptibles d’être désaminées en
uracile qui n’est pas un composant normal de l’ADN et qui est retiré par un complexe
enzymatique (uracile DNA glycosylase) pour être remplacé par la base attendue
(cytosine). Ce mécanisme de réparation très efficace ne peut être utilisé si la cytosine est
méthylée car, dans ce cas, la désamination transforme la cytosine en thymine qui est un
composant normal de l’ADN. Comme les cytosines ne peuvent être méthylées que si elles
sont suivies d’une guanine, les mutations survenant sur les cytosines méthylées du
dinucleotide CpG sont des points chauds de mutation. Exemple: CGA (Arginine) Æ TGA
(Stop).
Certaines mutations touchant les CpG ont une fréquence particulièrement élevée
comme la mutation G1138A du gène FGFR3 (recepteur 3 pour le FGF) responsable de
l’achondroplasie dont la fréquence est de 1/20 000 par génération. Cette mutation conduit
au remplacement d’un résidu acide aminé glycine par une arginine dans la protéine
(G380R).

2-Petites délétions
Les petites deletions aboutissent à la perte d’une à plusieurs bases.
Nomenclature: Les petites délétions sont désignées par la position dans la
séquence suivie du suffixe del et soit la séquence des bases délétées (exemple 413delAG)
soit du nombre de bases délétées (1706del17 désigne la délétion de 17 bases à partir de la
position 1706 d’une séquence; 1706-1722del est aussi utilisé pour désigner la même
délétion).
Les deletions/insertions de la séquence codante qui ne sont pas des multiples de
3 bases entraînent un décalage du cadre de lecture et conduisent en règle générale à une
protéine incomplète qui est rapidement dégradée. La délétion de trois bases (ou d’un
multiple de trois bases) cause la perte d’un (ou de plusieurs) résidus acides aminés dans
la protéine; le résidu manquant peut être précédé du préfixe d ou delta
Exemple: ΔF508 dans le gène CFTR, signifiant la perte du résidu phénylalanine -
symbole F dans le code à une lettre- en position 508 de la protéine CFTR. Cette délétion
peut être aussi décrite comme F508del.
Lorsque le même changement au niveau de la protéine (par exemple G628R) peut
être causé par des mutations distinctes (G2014A et G2014C), la modification de la
séquence d’ADN peut être indiquée à la suite comme G628R(G>A) et G628R(G>C).
3-Petites insertions
Les petites insertions désignent les mutations associées à l’apparition d’une ou
plusieurs bases dans une séquence donnée.
Nomenclature: Les petites insertions sont désignées par leur position dans la
séquence suivi du suffixe ins, comme 121-122insT qui désigne l’insertion d’un T entre les
nucléotides 121 et 122, ou 146ins4 qui désigne l’insertion de 4 bases en position 146.
les insertions sont très souvent des duplications comme CTGAG vers
CTGATGAG qui peut être décrit comme une insertion de trois bases (4-5insTGA) ou une
duplication (dup2-4).
Nomenclature: dup1751->61 pour une duplication des bases 1751 à 1761 soit 11
bp.
4-Délétions et insertions importantes
Les délétions d’un exon, d’un gène entier ou de plusieurs gènes sont peu
fréquentes excepté pour les gènes liés au chromosome X où les remaniements

génomiques importants sont communs (la proportion de délétions varie de 5 à 95% selon
les gènes considérés du chromosome X).
En général les grandes mutations ne sont pas connues à la base près; elles sont
habituellement décrites sans référence à une séquence (exemple: délétion des exons 45 à
47 dans le gène de la dystrophine).
On retrouve parfois des séquences particulières aux extrémités d’un remaniement
de grande taille sans que cela soit une règle générale. L’un des meilleurs exemples est la
duplication de 1,5 Mbases contenant le gène PMP22 sur le chromosome 17 qui est
responsable de l’une des formes de neuropathie de Charcot-Marie-Tooth.
De manière tout à fait exceptionnelle, une mutation peut être causée par
l’insertion d’un élément mobile. Il existe deux types d’éléments mobiles chez l’homme,
les courts (séquence Alu de 300 pb) et les longs (séquence L1 de 6 kb apparentée aux
transposons). Ces éléments mobiles n’ont qu’un rôle anecdotique en pathologie humaine,
mais ils constituent des marqueurs génétiques extrêmement intéressants parce que
chaque insertion est un évènement irréversible.
5-Bases de données
Il existe plus de 600 bases de données de mutations dont la liste peut être obtenue
par l’intermédiaire du projet Hugo:
http://ariel.ucs.unimelb.edu.au:80/~cotton/mdi.html
ou du projet Human Gene Mutation Database de Cardiff
http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html.
Les 18000 mutations répertoriées ne représentent qu’une partie des mutations
connues.

B-Mutations instables
Les séquences instables sont formées par la répétition successive et homogène
d’un motif de quelques nucléotides (dinucleotides comme (TG)n, trinucleotides comme
(CAG)n ...). Dans la population générale, le nombre de répétitions observé est variable
mais relativement stable lorsque ce nombre est petit (le seuil dépend de la séquence
considérée). L’instabilité naît de la longueur de la répétition homogène de la même
séquence: les séquences les plus longues sont les moins stables. Cette instabilité est le plus
souvent méiotique (le nombre de répétitions transmises d’une génération à l’autre est
variable) mais peut être mitotique pour les plus grandes répétitions de certaines
séquences; dans ce cas, les différentes cellules ayant un nombre différent de répétitions,
les mutations sont en mosaïque.
Les maladies regroupées parce que leur mutation survient sur une séquence
instable sont le plus souvent des maladies neuromusculaires. Les séquences instables
peuvent être situées dans la région traduite d’un gène (exemple: chorée de Huntington),
dans un intron (exemple: ataxie de Freidreich), dans les régions flanquantes (exemples: au
début du gène dans le syndrome de l’X fragile ou à la fin du gène dans la myotonie de
Steinert).
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