Comment les cellules soulagent au cours de stress de la réplication de l'ADN?

la réplication de l'ADN redémarre. Ce processus maintient l'ADN stable sous le stress de réplication et garantit que la réplication entière est complète. Crédit: Institut des sciences fondamentales

Figure 1. Face au stress de réapplication de l'ADN, ATAD5 i) supprime le PCNA de l'ADN stressé et simultanément ii) recrute la RAD51 recombinase par interaction protéine-protéine. Puis iii) RAD51 enveloppe et transforme l'ADN en une structure stable. Par la suite, iv) l'ADN est clivé via MUS81 / SLX4 et recombiné, et v) la réplication de l'ADN redémarre. Ce processus maintient l'ADN stable sous le stress de réplication et garantit que la réplication entière est complète. Crédit: Institut des sciences fondamentales

L'ADN stocke toutes les informations nécessaires aux phénomènes de la vie, et une cellule transmet ses propres informations génétiques à deux cellules filles via la réplication de l'ADN et la division cellulaire. Le stress de réplication peut être provoqué par des sources extracellulaires et intracellulaires pendant la réplication de l'ADN, ce qui conduit à une réplication ralentie ou bloquée. Si les cellules ne gèrent pas correctement ces risques, une rupture et un réarrangement des chromosomes se produiront, entraînant une instabilité génomique. Cela permet d'expliquer pourquoi le stress de réplication est l'un des principaux contributeurs au développement du cancer.

Bien que de nombreuses protéines de réparation de l'ADN fonctionnent pour protéger et redémarrer le processus de réplication bloqué dans des conditions de stress, on ne sait toujours pas comment les protéines réplicas, qui sont de véritables acteurs de la réplication de l'ADN, contribuent et communiquent avec ces protéines pour assurer une réplication fidèle de l'ADN. Dirigée par le directeur Kyungjae Myung et le Dr Kyoo-young Lee, un groupe de recherche du Center for Genomic Integrity de l'Institut des sciences fondamentales (IBS) de l'Institut national des sciences et de la technologie d'Ulsan (UNIST), la Corée du Sud a révélé que l'ATAD5 activement traite du stress de réplication, en plus de sa fonction connue pour prévenir de telles situations stressantes. Bien que l'ATAD5 soit connu comme un suppresseur de tumeur en maintenant la stabilité génomique et en supprimant la tumorigenèse, il n'est pas clair si la protéine régulatrice de réplication est également impliquée dans la réponse au stress de réplication. "Nous avons identifié le mécanisme fondamental du contrôle du stress de réplication, qui est une cause majeure de cancer. Espérons que notre travail contribuera au développement de la thérapie contre le cancer", explique le directeur Myung.

Le directeur du groupe Kyungjae Myung a récemment découvert que l'ATAD5 régule les fonctions du PCNA, l'une des principales protéines de réplication en retirant le PCNA en forme d'anneau de l'ADN pour assurer une fin complète de son cycle. Les cellules appauvries en ATAD5 présentent des caractéristiques du stress de réplication telles qu'un taux de réplication lent. Bien que l'activité de régulation du PCNA de l'ATAD5 puisse être la cause de cette réponse cellulaire à son épuisement, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'ATAD5 pourrait avoir un rôle supplémentaire dans la lutte contre le stress de réplication. Les protéines ATAD5 jouent un rôle important dans le processus de réplication de l'ADN lui-même, donc la réduction expérimentale de la quantité d'ATAD5 dans les cellules entraîne de nombreuses anomalies associées à la réplication normale de l'ADN. Étant donné que le stress de réplication, qui est ciblé dans cette étude, se produit également pendant la réplication de l'ADN, il est essentiel de séparer les effets de la carence en ATAD5 sur le stress de réplication et le processus général de réplication de l'ADN. Pour surmonter cela, les chercheurs ont conçu une méthode expérimentale pour induire une carence en ATAD5 au début du stress de réplication.

Dans ces conditions expérimentales, ils ont constaté que, lorsque le niveau d'ATAD5 est réduit, les cellules ne peuvent pas reprendre la réplication de l'ADN bloquée par le stress de réplication, mais augmentent l'instabilité du génome comme la rupture des chromosomes intracellulaires et les réticulocytes micronucléés dans le sang de souris. Cela signifie que ATAD5 contribue au maintien de la stabilité génomique en restaurant la réplication de l'ADN sous stress de réplication. Par la suite, ils ont mené des expériences pour élucider le mécanisme moléculaire permettant à ATAD5 de redémarrer la réplication de l'ADN. RAD51 joue un rôle essentiel dans les changements structurels et la stabilité des sites de réplication bloqués sous stress de réplication. Les chercheurs ont découvert que l'ATAD5 favorise le recrutement de RAD51 vers les sites de réplication bloqués par interaction directe protéine-protéine.

En outre, ils ont signalé que le déchargement de PCNA par ATAD5 est une condition préalable à un recrutement RAD51 efficace. Ces résultats suggèrent qu'une série de processus commençant par le recrutement de RAD51 et conduisant à des changements structurels, à la rupture et à un éventuel redémarrage de la réplication sont régulés par ATAD5. Ces résultats soulignent que le rôle de l'ATAD5 dans le maintien de la stabilité du génome va au-delà de ses rôles dans le déchargement du PCNA pendant la réplication d'ADN normale. Le Dr Su Hyung Park, le premier auteur de cette étude note: "Les mutations du gène ATAD5 sont fréquemment trouvées dans de nombreuses cellules cancéreuses. Cette étude contribue à sous-estimer la cause de la formation de tumeurs par les mutations ATAD5."

Le stress de réplication peut être provoqué par des sources extracellulaires telles que les oncogènes et les produits chimiques. Cependant, des études récentes ont montré que des sources intracellulaires telles que des structures spécifiques à l'ADN ou la fonction anormale de protéines spécifiques peuvent également provoquer un stress de réplication. 

Référence: 

Su Hyung Park et al. ATAD5 promotes replication restart by regulating RAD51 and PCNA in response to replication stress, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-13667-4